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No Arizona de 1800, o infame fora da lei Ben Wade (Russel Crowe) e sua gangue de assassinos e ladrões assolaram as ferrovias sulistas. Após sua captura, o veterano da guerra civil Dan Evans (Christian Bale), que luta para sobreviver pelo longo período de secas em sua fazenda, se candidatou a voluntário para escoltar o criminoso e entrega-lo vivo até o trem que o levará até a cidade de Yuma, onde ocorrerá seu julgamento.

Durante o percurso, Evans e Wade começam ganhar o respeito do outro, mas a natureza do criminoso representa um perigo constante e logo, a missão se torna perigosa e violenta, representando uma jornada impossível que os leva ao destino de cada um.